Ο Μάρκος Βαφειάδης γεννήθηκε στο Ερζερούμ (Η Θεοδοσιούπολη των Βυζαντινών) της Ανατολικής Τουρκίας στις 28 Ιανουαρίου 1906. Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή κατέφυγε αρχικά στη Θεσσαλονίκη και στην συνέχεια στην Καβάλα, όπου εργάστηκε ως καπνεργάτης Από το 1928, εγκαταστάθηκε στη Θεσσαλονίκη, όντας ήδη μέλος της Ομοσπονδίας Κομμουνιστικών Νεο­λαιών Ελλάδας (ΟΚΝΕ).
Το 1932 καταδικάστηκε σε φυλάκιση και εξορία για την πολιτική του δράση , αλλά μετά την αποφυλάκισή του, τον Οκτώβριο του 1933, εργάστηκε ως καθοδηγητής του ΚΚΕ στην Πελοπόννησο, την Ήπειρο και τη Μακεδονία. Στις παραμονές της δικτατορίας της 4ης Αυγούστου εκτοπίστηκε στον Άγιο Ευστράτιο, απ’ όπου απέδρασε στο τέλος του ίδιου μήνα.
Από το καλοκαίρι του 1937 ανέλαβε την καθοδήγηση του κόμματος στην Κρήτη και υπήρξε εκ των πρωτεργατών (μαζί με τον Αριστομένη Μητσοτάκη και τον Εμμανουήλ Μάντακα) του Κινήματος των Χα­νίων εναντίον του δικτατορικού καθεστώτος Μεταξά (28-29 Ιουλίου 1938). Μετά την αποτυχία του εγχειρήματος (του μόνου σοβαρού κατά του Μεταξά) επέστρεψε στην Αθήνα, όπου συνελήφθη. Φυλακίστηκε στην Ακροναυπλία και στην συνέχεια εκτοπίστηκε στη Γαύδο.
Τον Μάιο του 1941 δραπέτευσε και συνέχισε τη δράση του στη γερμανοκρατούμενη Κρήτη, και στη συνέχεια στην Αθήνα και τη Θεσσαλονίκη. Το 1942 εκλέχθηκε μέλος της Κεντρικής Επιτροπής του ΚΚΕ και ορίστηκε υπεύθυνος του ΕΛΑΣ Μακεδονίας.
Τον Μάιο του 1944 εκλέχθηκε εθνοσύμβουλος Θεσσαλονίκης για τη συνέλευση των Κορυσχάδων, στην οποία όμως δεν έλαβε μέρος. Τον Νοέμβριο του ίδιου χρόνου διαφώνησε με τον Άρη Βελουχιώτη, που πρότεινε να ετοιμαστεί ο ΕΛΑΣ για σύγκρουση με τους Άγγλους. Κατά την διάρκεια των Δεκεμβριανών ο ΕΛΑΣ Μακεδονίας υπό την καθοδήγησή του δεν συγκρούστηκε με τα βρε­τανικά στρατεύματα.
Τον Φεβρουάριο του 1946, διαφώνησε με τον γενικό γραμματέα του ΚΚΕ Νίκο Ζαχαριάδη, ο οποίος πρότεινε ένοπλη αναμέτρηση, τον Ιούλιο όμως της ίδιας χρονιάς ο Ζαχαριάδης τον όρισε αρχηγό των αντάρτι­κων ομάδων που είχαν καταφύγει στα βουνά. Τον Οκτώβριο του 1946, όταν ιδρύθηκε το Γενικό Στρατηγείο του «Δημοκρατικού Στρατού Ελλάδας», ο Μάρκος Βαφειάδης ανέλαβε την ηγεσία του και στις 24 Δεκεμβρίου 1947 ονομάστηκε πρωθυπουργός και υπουργός Στρατιωτικών της «Προσωρινής Δη­μοκρατικής Κυβέρνησης» (γνωστή και ως «Κυβέρνηση του Βουνού»).
Η διαφω­νία του με τον Ζαχαριάδη σε ζητήματα τακτικής οδήγησε στην απομάκρυνσή του από τις ηγετικές θέσεις και κατά την διάρκεια της 5ης Ολομέλειας της Κεντρικής Επιτροπής του ΚΚΕ (30 Ιανουαρίου 1949) καθαιρέθηκε από όλα τα αξιώματα.
Τον Οκτώβριο του 1950, με απόφαση της 3ης Συνδιάσκεψης του ΚΚΕ, διαγράφηκε από μέλος του κόμματος, ενώ βρισκόταν απομονωμένος στη Σοβιετική Ένωση. Τον Φεβρουάριο του 1957, μετά την καθαίρεση Ζαχαριάδη και την ανάληψη της ηγεσίας του ΚΚΕ από τον Κώστα Κολιγιάννη, εκλέχθηκε μέλος του Πολιτικού Γραφείου της Κεντρικής Επιτροπής του κόμματος.
Ο Βαφειάδης διαφώνησε για μια ακόμη φορά με την νέα ηγεσία του ΚΚΕ με αποτέλεσμα να καθαιρεθεί από το Πολι­τικό Γραφείο τον Ιανουάριο του 1958
και να διαγραφεί από το ΚΚΕ τον Ιούνιο του 1964.
Μετά τη διάσπαση του ΚΚΕ το 1968, αποκαταστάθηκε από το ΚΚΕ Εσωτερικού και στις 26 Μαρτίου 1983 επαναπατρίστηκε από τη Σοβιετική Ένωση, ύστερα από παραμονή 33 ετών. Στις 23 Μαΐου 1984, συναντήθηκε με τον παλιό του αντίπαλο στον Εμφύλιο Πόλεμο, τον στρατηγό Θρασύβουλο Τσακαλώτο, με τον οποίο αγκαλιάστηκαν και τόνισαν την ανάγκη για εθνική συμφιλίωση. Από το 1985 συνεργάστηκε με το ΠΑΣΟΚ και εκλέχτηκε βουλευτής Επικρατείας στις εκλογές του Νοεμβρίου του 1989 και του Απριλίου του 1990.
Ο Μάρκος Βαφειάδης πέθανε στο νοσοκομείο «Σωτηρία» της Αθήνας στις 22 Φεβρουαρίου 1992, ύστερα από εγκεφαλικό επεισόδιο, σε ηλικία 86 ετών. Την θέση του στην Βουλή κατέλαβε ο Κώστας Λαλιώτης.